Rischi e oneri del diabete incidente nel lungo COVID: udio di cZiyad Al-Aly, MD
Sommario
Sfondo
Vi sono prove crescenti che suggeriscono che oltre la fase acuta dell'infezione da SARS-CoV-2, le persone con COVID-19 potrebbero sperimentare un'ampia gamma di sequele post-acute, incluso il diabete. Tuttavia, i rischi e gli oneri del diabete nella fase post-acuta della malattia non sono stati ancora caratterizzati in modo completo. Per colmare questa lacuna di conoscenza, abbiamo mirato a esaminare il rischio post-acuto e l'onere del diabete incidente nelle persone che sono sopravvissute ai primi 30 giorni di infezione da SARS-CoV-2.
Metodi
In questo studio di coorte, abbiamo utilizzato i database nazionali del Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti per creare una coorte di 181.280 partecipanti che hanno avuto un test COVID-19 positivo tra il 1 marzo 2020 e il 30 settembre 2021 e sono sopravvissuti ai primi 30 giorni di COVID-19; un controllo contemporaneo (n=4 118 441) che ha arruolato partecipanti tra il 1 marzo 2020 e il 30 settembre 2021; e un controllo storico (n=4 286 911) che ha arruolato partecipanti tra il 1 marzo 2018 e il 30 settembre 2019. Entrambi i gruppi di controllo non avevano prove di infezione da SARS-CoV-2. I partecipanti a tutti e tre i gruppi di confronto erano privi di diabete prima dell'ingresso nella coorte e sono stati seguiti per una mediana di 352 giorni (IQR 245-406). Abbiamo utilizzato analisi di sopravvivenza ponderate per probabilità inversa, comprese variabili ad alta dimensione predefinite e selezionate algoritmicamente, per stimare i rischi post-acuti COVID-19 di diabete incidente, uso di antiiperglicemici e un composito dei due esiti. Abbiamo riportato due misure di rischio: hazard ratio (HR) e onere per 1000 persone a 12 mesi.
Risultati
Nella fase post-acuta della malattia, rispetto al gruppo di controllo contemporaneo, le persone con COVID-19 hanno mostrato un rischio maggiore (HR 1·40, IC 95% 1·36–1·44) e un carico eccessivo (13·46 , 95% CI 12·11–14·84, per 1000 persone a 12 mesi) di diabete incidente; e un aumento del rischio (1·85, 1·78–1·92) e dell'eccesso di carico (12·35, 11·36–13·38) di uso accidentale di antiiperglicemici. Inoltre, le analisi per stimare il rischio di un endpoint composito di diabete incidente o uso di antiiperglicemici hanno prodotto un HR di 1·46 (IC 95% 1·43–1·50) e un carico eccessivo di 18·03 (IC 95% 16· 59–19·51) per 1000 persone a 12 mesi. I rischi e gli oneri degli esiti post-acuti sono aumentati in modo graduale in base alla gravità della fase acuta di COVID-19 (se i pazienti non erano ricoverati in ospedale, ricoverati in ospedale o ricoverati in terapia intensiva).
Interpretazione
Nella fase post-acuta, riportiamo maggiori rischi e oneri di 12 mesi di diabete incidente e uso di antiiperglicemici nelle persone con COVID-19 rispetto a un gruppo di controllo contemporaneo di persone che sono state arruolate nello stesso periodo e non avevano contratto la SARS-CoV -2, e un gruppo di controllo storico di epoca pre-pandemia. L'assistenza post-acuta COVID-19 dovrebbe comportare l'identificazione e la gestione del diabete.
Finanziamento
Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti e Società americana di nefrologia.
Un numero crescente di prove suggerisce che oltre i primi 30 giorni, la fase acuta della malattia, le persone con COVID-19 potrebbero sperimentare sequele post-acute, denominate COVID lungo, che possono coinvolgere manifestazioni polmonari ed extrapolmonari, incluso il diabete risultati.
Sebbene il diabete e altre anomalie glicometaboliche siano state ampiamente riportate durante la fase acuta di COVID-19, si sa meno sul rischio e sull'onere del diabete e sui relativi esiti nella fase post-acuta di COVID-19.
È necessaria una valutazione dettagliata del rischio e dell'onere del diabete nella fase post-acuta di COVID-19 per informare le strategie di cura post-acuta del COVID-19.
In questo studio, abbiamo utilizzato i database sanitari nazionali del Department of Veterans Affairs (VA) degli Stati Uniti, il Department of Veterans Health Administration (VHA), per creare una coorte di veterani statunitensi sopravvissuti ai primi 30 giorni di COVID-19 tra marzo 1, 2020 e 30 settembre 2021 e due gruppi di controllo: una coorte contemporanea composta da partecipanti non infetti da COVID-19 che hanno utilizzato i servizi VHA durante il 2019 e una coorte storica composta da partecipanti non infetti da COVID-19 che hanno utilizzato il Servizi VHA nel 2017. Queste coorti sono state seguite longitudinalmente per stimare i rischi e gli oneri del diabete incidente, l'uso di antiiperglicemici e un risultato composito di questi endpoint nella coorte generale e in base al contesto di cura nella fase acuta della malattia ( non ospedalizzati, ricoverati o ricoverati in terapia intensiva).
Ricerca nel contesto
Prove prima di questo studio
Abbiamo cercato in PubMed studi sull'uomo pubblicati tra il 1° dicembre 2019 e il 6 settembre 2021, utilizzando i termini "COVID-19", "SARS CoV-2" o "covid lungo" e "diabete", senza restrizioni linguistiche. Piccoli studi (<1000 persone) limitati a brevi periodi di follow-up (fino a 3 mesi) hanno mostrato che le persone con COVID-19 potrebbero essere maggiormente a rischio di diabete incidente. Non è stata effettuata una valutazione approfondita su larga scala dei rischi e degli oneri del diabete incidente su un orizzonte temporale più lungo. In questo studio, abbiamo mirato a esaminare il rischio post-acuto e l'onere del diabete nelle persone sopravvissute ai primi 30 giorni di infezione da SARS-CoV-2.
Valore aggiunto di questo studio
In questo studio che ha coinvolto 181 280 persone con COVID-19, 4 118 441 controlli contemporanei e 4 286 911 controlli storici, forniamo stime dei rischi e degli oneri a 12 mesi degli esiti del diabete incidente. I nostri risultati suggeriscono che oltre i primi 30 giorni di infezione, i sopravvissuti a COVID-19 hanno mostrato maggiori rischi e oneri di diabete incidente e uso di antiiperglicemici. I rischi e gli oneri erano significativi tra coloro che non erano ricoverati in ospedale e aumentavano in modo graduale a seconda del contesto assistenziale della fase acuta della malattia (cioè se le persone non erano ricoverate in ospedale, ricoverate in ospedale o ricoverate in terapia intensiva durante il fase acuta di COVID-19). I rischi e gli oneri associati erano evidenti nei confronti sia rispetto al gruppo di controllo contemporaneo che al gruppo di controllo storico.
Implicazioni di tutte le prove disponibili
Complessivamente, ci sono prove che suggeriscono che oltre la fase acuta di COVID-19, i sopravvissuti potrebbero essere maggiormente a rischio di sviluppare diabete incidente e un aumentato rischio di uso di antiiperglicemici incidente nella fase post-acuta della malattia. Il diabete dovrebbe essere considerato come un aspetto della multiforme sindrome da lunga COVID. Le strategie di cura post-acuta delle persone con COVID-19 dovrebbero integrare lo screening e la gestione del diabete.
Metodi
Progettazione dello studio e partecipanti
Abbiamo condotto uno studio di coorte utilizzando i dati del Dipartimento della Virginia degli Stati Uniti, che gestisce il più grande sistema sanitario integrato a livello nazionale negli Stati Uniti e fornisce assistenza sanitaria ai veterani congedati dalle forze armate statunitensi. Abbiamo identificato 6.242.360 utenti del VHA nell'anno 2019. Al loro interno, 285.656 avevano un record di test positivi per COVID-19 tra il 1 marzo 2020 e il 30 settembre 2021. Abbiamo quindi selezionato 271.689 partecipanti che erano vivi 30 giorni dopo il test positivo al COVID-19. La data del risultato positivo è stata fissata come T 0 .
Da 6 242 360 utenti del VHA nel 2019, 5 961 637 partecipanti erano vivi al 1 marzo 2020, 5 689 948 dei quali non erano nel gruppo COVID-19. Per garantire che il gruppo di controllo contemporaneo avesse una distribuzione di follow-up simile a quella del gruppo COVID-19, abbiamo assegnato il T 0 al gruppo di controllo contemporaneo seguendo la stessa distribuzione T 0 del gruppo COVID-19. 5 479 834 partecipanti di controllo contemporanei erano vivi a T 0 , di cui 5 460 230 erano vivi 30 giorni dopo T 0 .
Separatamente, abbiamo costruito un gruppo di confronto storico identificando 6 462 011 partecipanti che hanno utilizzato il VHA nel 2017, di cui 6 151 063 erano vivi al 1 marzo 2018. Entro 5 900 962 di quelli non nel gruppo COVID-19, T 0 è stato assegnato come 2 anni prima della distribuzione T 0 del gruppo COVID-19. 5 712 311 partecipanti erano vivi a T 0 , di cui 5 695 490 erano vivi 30 giorni dopo T 0 .
Per valutare gli eventi di diabete incidenti, abbiamo poi ulteriormente rimosso quelli con un record di HbA 1c superiore al 6,4% (46 mmol/mol); una diagnosi di diabete della Classificazione Internazionale delle Malattie 10 (ICD-10); o l'uso di farmaci per il diabete nell'anno prima di T 0 , ottenendo una coorte analitica finale di 181 280 partecipanti nel gruppo COVID-19, 4 118 441 partecipanti nel gruppo di controllo contemporaneo e 4 286 911 nel gruppo di controllo storico. Una descrizione della costruzione delle tre coorti è inclusa in appendice (p 2) .
Il gruppo COVID-19 è stato ulteriormente classificato in coloro che non sono stati ricoverati in ospedale (n=162 096), ricoverati in ospedale per COVID-19 (n=15 078) o ricoverati in un reparto di terapia intensiva durante la fase acuta della malattia (n= 4106). Il follow-up si è concluso il 20 dicembre 2021, per i gruppi di controllo COVID-19 e contemporanei e il 20 dicembre 2019 per il gruppo di controllo storico ( appendice p 2 ).
Lo studio è stato approvato dal VA St. Louis Health Care System Institutional Review Board, che ha concesso una rinuncia al consenso informato.
Origine dei dati
Sono stati utilizzati i dati del Dipartimento di VA degli Stati Uniti. Il VA Corporate Data Warehouse (CDW) ha fornito dati demografici e clinici.
Le diagnosi sono state ottenute dai domini degli incontri ricoverati e ambulatoriali di VA CDW. Le misurazioni di laboratorio sono state raccolte dal dominio dei risultati di laboratorio CDW e i dati sui farmaci sono stati raccolti dal dominio della farmacia ambulatoriale CDW e dal dominio di somministrazione dei farmaci con codice a barre CDW.
Gli esiti del diabete post-acuto COVID-19 sono stati esaminati nel periodo di follow-up da 30 giorni dopo il T0 fino alla fine del follow-up. Lo stato del diabete è stato definito in base ai codici ICD-10 (da E08.X a E13.X) o a una misurazione di HbA 1c superiore al 6,4 % (46 mmol/mol), identificato in base ai nomi e ai codici degli identificatori di osservazione logica ( LOINC). L'uso di antiiperglicemizzanti è stato definito sulla base del record di prescrizione di farmaci per il diabete per più di 30 giorni. Un endpoint composito è stato anche definito come la prima occorrenza di diabete o uso di antiiperglicemici.
Covariate
Abbiamo utilizzato sia le covariate predefinite che le covariate ad alta dimensione selezionate algoritmicamente per regolare la differenza nelle caratteristiche di base tra i gruppi. Le covariate predefinite sono state selezionate in base alle conoscenze precedenti.
Le covariate sono state valutate entro 1 anno prima di T 0 . Le variabili di base predefinite includevano età, razza (bianchi, neri o altra razza), sesso, indice di privazione dell'area, BMI, stato di fumatore (attuale fumatore, ex fumatore o non fumatore mai), uso di cure a lungo termine (comprese case di cura e centri di accoglienza), numero di visite ambulatoriali e ospedaliere e numero di misurazioni di HbA 1c . Come covariate predefinite sono state incluse anche comorbilità come cancro, malattie cardiovascolari, malattie cerebrovascolari, malattie polmonari croniche, demenza, HIV, iperlipidemia e malattie delle arterie periferiche. Inoltre, abbiamo anche aggiustato i risultati dei test di laboratorio tra cui la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e l'HbA 1c; segni vitali compresa la pressione sanguigna sistolica e diastolica; e farmaci compreso l'uso di steroidi. La mancanza di BMI, pressione sanguigna, eGFR e HbA 1c erano rispettivamente 1·02%, 1·28%, 6·20% e 15·43%. Le imputazioni medie condizionate da età, razza, sesso e assegnazione di gruppo sono state applicate ai valori mancanti e le variabili continue sono state trasformate in funzioni spline cubiche limitate per tenere conto delle potenziali relazioni non lineari.
Per migliorare ulteriormente l'adeguamento del potenziale confondente e per completare il nostro elenco di variabili prespecificate, abbiamo selezionato algoritmicamente e adattato i potenziali fattori di confondimento da domini di dati tra cui diagnosi, farmaci e risultati dei test di laboratorio.
Abbiamo ottenuto tutti i dati sull'incontro dei pazienti, i dati di prescrizione ei dati di laboratorio per la coorte di partecipanti entro 1 anno prima del T 0 . Abbiamo classificato più di 70.000 codici diagnostici ICD-10 in 540 categorie diagnostiche sulla base del software di classificazione clinica raffinato (versione 2021.1), sviluppato nell'ambito del progetto Healthcare Cost and Utilization sponsorizzato dall'Agenzia per la ricerca e la qualità sanitaria.
In totale, sono state identificate 62 anomalie dei test di laboratorio da 38 misurazioni di laboratorio sulla base di LOINC. Poiché condizioni rare che si verificano in meno di 100 persone in un gruppo potrebbero non essere sufficientemente sostanziali per descrivere le caratteristiche del gruppo, solo diagnosi, farmaci o anomalie dei test di laboratorio con un evento superiore a 100 all'interno di ciascun gruppo, che non sono stati inclusi come variabili predefinite, sono state utilizzate per stimare ulteriormente il rischio relativo univariato per l'assegnazione del gruppo COVID-19.
Il processo di selezione è stato eseguito in modo indipendente per COVID-19 rispetto ai gruppi di controllo contemporanei e COVID-19 rispetto ai gruppi di controllo storici.
analisi statistiche
Sono state riportate le caratteristiche di base del COVID-19 e dei gruppi di controllo, nonché le differenze medie standardizzate tra i gruppi. Per stimare l'associazione tra COVID-19 e gli esiti del diabete post-acuto, sono stati utilizzati punteggi di propensione dimensionale elevati per regolare la differenza tra il COVID-19 e i gruppi di controllo al basale. Per ciascun gruppo di studio è stata utilizzata una regressione logistica, comprendente 100 variabili dimensionali elevate predefinite e selezionate algoritmicamente, per stimare il punteggio di propensione come probabilità di assegnazione alla popolazione target, definita come utenti VHA nel 2019 (l'anno prima del primo L'infezione da COVID-19 si è verificata nella popolazione in studio).
La ponderazione della probabilità inversa è stata quindi applicata a un modello di sopravvivenza di Cox per stimare l'associazione tra COVID-19 e gli esiti del diabete. Sono state stimate due misure dei rischi, inclusi gli hazard ratio (HR) aggiustati e gli oneri in eccesso. Per generare gli oneri in eccesso, gli oneri degli esiti del diabete a 12 mesi in ciascun gruppo sono stati stimati in base alla probabilità di sopravvivenza a 12 mesi di follow-up. Gli oneri in eccesso per 1000 persone a 12 mesi da COVID-19 rispetto ai controlli sono stati stimati in base alla differenza sulla probabilità di sopravvivenza tra i gruppi e trasformati come differenza del tasso di eventi. Sono stati effettuati confronti tra COVID-19 e gruppi di controllo contemporanei e indipendentemente tra COVID-19 e gruppi di controllo storici. Le analisi sono state poi ripetute in sottogruppi in base all'età (≤65 anni e >65 anni), razza (Bianco e Nero;2 ; da >25 a ≤30 kg/ m2 ; e >30 kg/m 2 ), quartili dell'indice di privazione dell'area e quartili del punteggio di rischio di diabete. È stato costruito un punteggio di rischio di diabete utilizzando la regressione logistica per predire la probabilità di avere un esito composito del diabete entro 1 anno. Il punteggio di rischio è stato costruito all'interno di gruppi di controllo in base ai fattori di rischio del diabete tra cui età, razza, sesso, BMI, HbA1c , malattie cardiovascolari, ipertensione e stato di iperlipidemia. Il punteggio di rischio è stato quindi applicato al gruppo COVID-19 per valutare il rischio di esiti del diabete prima dell'esposizione a COVID-19.
Per ottenere una migliore comprensione di quali sottogruppi con COVID-19 hanno maggiori probabilità di avere eventi di diabete post-acuti COVID-19, abbiamo stimato l'effetto dei fattori di rischio inclusi i punteggi di rischio del diabete, l'età, la razza, le malattie cardiovascolari, l'ipertensione, l'iperlipidemia, il prediabete stato (HbA1c >5·6% e <6·4%) e categorie di BMI sugli esiti del diabete entro 30 giorni dai sopravvissuti a COVID-19. Abbiamo costruito regressioni logistiche all'interno di ciascun sottogruppo COVID-19 per stimare la probabilità di assegnazione alla popolazione target, condizionata a covariate diverse dalla definizione di sottogruppo. Sono state quindi calcolate le ponderazioni di probabilità inversa e sono stati utilizzati modelli di sopravvivenza per esaminare le risorse umane e gli oneri di questi fattori di rischio sugli esiti del diabete.
Abbiamo quindi separato il gruppo COVID-19 in tre gruppi che si escludono a vicenda in base all'impostazione assistenziale della fase acuta della malattia; cioè se le persone non sono state ricoverate in ospedale, ricoverate in ospedale o ricoverate in terapia intensiva durante i primi 30 giorni dopo un test positivo al COVID-19. Sono state applicate regressioni logistiche a ciascun gruppo di strutture assistenziali per stimare i pesi di probabilità inversa. Sono stati quindi applicati modelli di sopravvivenza di Cox con ponderazione della probabilità inversa e sono stati riportati HR, oneri e oneri in eccesso.
Per testare la solidità dei nostri risultati, abbiamo applicato un piano analitico alternativo. Solo i partecipanti alla coorte con dati completi e almeno 12 mesi di follow-up sono stati selezionati e censurati a 12 mesi (gruppo COVID-19 n=62 110 e gruppo di controllo contemporaneo n=1 277 659). L'aggiustamento della regressione logistica multinomiale per le covariate predefinite è stato utilizzato per stimare i punteggi di propensione per i partecipanti alla coorte. I pesi medi dell'effetto del trattamento sono stati quindi costruiti dal punteggio di propensione con stabilizzazione basata sulle proporzioni di ciascun gruppo nella coorte complessiva. Sono state quindi applicate regressioni logistiche ponderate per stimare gli odds ratio e le probabilità previste di ottenere il risultato. La varianza è stata stimata attraverso l'equazione di stima generalizzata, che considera la correlazione all'interno del partecipante dopo le ponderazioni.
Abbiamo anche effettuato più analisi di sensibilità aggiuntive per testare la robustezza dei risultati ai cambiamenti nelle specifiche del nostro approccio primario. In primo luogo, abbiamo ripetuto le analisi mentre ci siamo adeguati ulteriormente per il mese di arruolamento della coorte, in considerazione della presunta presenza di un effetto confondente temporale. In secondo luogo, abbiamo definito i risultati in base alla loro seconda occorrenza durante il follow-up. In terzo luogo, abbiamo utilizzato 300 variabili ad alta dimensione selezionate algoritmicamente (invece delle 100 utilizzate nelle analisi primarie) per correggere potenziali fattori confondenti aggiuntivi. In quarto luogo, al contrario, abbiamo stimato l'associazione utilizzando solo covariate predefinite (cioè senza l'uso di variabili dimensionali elevate). In quinto luogo, invece della ponderazione della probabilità inversa, abbiamo utilizzato la ponderazione della sovrapposizione per stimare l'associazione.
Sesto, abbiamo applicato il metodo di aggiustamento doppiamente robusto per aggiustare ulteriormente le covariate dopo aver applicato la ponderazione della probabilità inversa. Settimo, per tenere ulteriormente conto dei dati mancanti, abbiamo applicato l'imputazione multipla per generare dieci set di dati imputati sulla base del metodo di regressione delle specifiche completamente condizionali e dei risultati stimati.
Otto, per eliminare l'influenza dell'uso di steroidi durante la fase acuta dell'infezione, abbiamo inoltre adattato l'uso di steroidi durante la fase acuta dell'infezione. Infine, per ridurre il bias associato all'aumento della sorveglianza per i pazienti COVID-19 durante il follow-up, abbiamo inoltre aggiustato il numero di visite ambulatoriali, il numero di ricoveri e il numero di misurazioni di HbA 1c durante il follow-up come variabili variabili nel tempo.
Per valutare il successo del nostro approccio, abbiamo prima testato l'associazione tra COVID-19 e il rischio di morte come controllo di esito positivo, dove prove consolidate suggeriscono che è prevista un'associazione. Per rilevare la presenza di distorsioni spurie, abbiamo prima esaminato l'associazione tra COVID-19 e rischi di esiti basati su codici diagnostici inclusi l'uso di apparecchi acustici e acne e, separatamente, il rischio di esiti di laboratorio inclusa l'albumina sierica superiore a 5 g/ dL, proteine totali superiori a 8,5 g/dl, potassio sierico superiore a 5,1 mmol/l, calcio sierico superiore a 10,5 mg/dl e lipoproteine ad alta densità inferiori a 40 mg/dl come controlli sugli esiti negativi, dove non ci sono prove che suggeriscano che sia prevista un'associazione. Riproduzione riuscita delle conoscenze consolidate (controllo positivo dell'esito),
Sono stati utilizzati stimatori sandwich robusti per stimare le varianze quando sono state applicate le ponderazioni. Per tutte le analisi, un IC al 95% che escludeva l'unità o un valore ap inferiore a 0,05 è stato considerato evidenza di significatività statistica. Le analisi sono state eseguite utilizzando SAS Enterprise Guide (versione 8.2) ei risultati sono stati visualizzati utilizzando SAS Enterprise Guide (versione 8.2) e R (versione 4.0.4).
Ruolo della fonte di finanziamento
Il finanziatore dello studio non ha avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati, nell'analisi dei dati, nell'interpretazione dei dati o nella stesura del rapporto.
Risultati
C'erano 4 299 721 veterani statunitensi nella coorte complessiva reclutati dal 1 marzo 2020 al 30 settembre 2021; 181 280 erano nel gruppo COVID-19 e 4 118 441 erano nel gruppo di controllo contemporaneo. Il tempo mediano di follow-up è stato di 352 (IQR 244–406) giorni nel gruppo COVID-19 e 352 (245–406) giorni nel gruppo di controllo contemporaneo, corrispondenti a 163.881 anni persona e 3.763.155 anni persona di follow-up, rispettivamente.
Per verificare la coerenza dei risultati, abbiamo anche costruito una coorte storica di 4 286 911 partecipanti seguiti per una mediana di 352 (IQR 245–406) giorni, corrispondenti a 3 916 979 anni persona di follow-up.
Le caratteristiche demografiche e sanitarie del gruppo di controllo storico, del gruppo di controllo contemporaneo e del gruppo COVID-19 prima della ponderazione sono fornite in appendice (pp 8–9 ); le caratteristiche dopo la ponderazione sono riportate nella tabella . I numeri assoluti e le percentuali di incidenti per i risultati prima e dopo la ponderazione sono forniti anche nell'appendice (pp 10–11 ). La maggior parte degli esiti del diabete incidente erano il diabete di tipo 2; Lo 0,68% e lo 0,71% degli esiti basati sull'ICD nel gruppo COVID-19 erano il diabete di tipo 1 rispettivamente nella coorte non ponderata e ponderata.
Tabella Caratteristiche demografiche e sanitarie dei gruppi di controllo COVID-19, controllo contemporaneo e controllo storico dopo l'adeguamento
Estimated glomerular filtration rate, mL/min per 1·73m2
81·67 (19·77)
81·32 (19·45)
81·32 (19·47)
0·02
0·02
HbA1c
5·53% (0·35)
5·54% (0·34)
5·53% (0·35)
0·02
0·02
HbA1c, mmol/mol
36·94 (3·83)
37·05 (3·72)
36·94 (3·83)
0·02
0·02
Systolic blood pressure, mm Hg
131·63 (12·44)
131·73 (12·31)
131·71 (12·37)
0·01
0·01
Diastolic blood pressure, mm Hg
78·32 (7·55)
78·24 (7·51)
78·25 (7·53)
0·01
0·01
Cancro
9330 (5·15%)
207 940 (5·05%)
217 818 (5·08%)
0,00
0,00
Malattia cardiovascolare
15 030 (8·29%)
339 277 (8·24%)
356 457 (8·32%)
0,00
0,00
Malattia cerebrovascolare
5730 (3·16%)
124 418 (3·02%)
130 879 (3·05%)
0·01
0·01
Malattia polmonare cronica
16 942 (9·35%)
369 671 (8·98%)
386 937 (9·03%)
0·01
0·01
Demenza
4673 (2·58%)
98 678 (2·40%)
103 958 (2·43%)
0·01
0·01
HIV
758 (0·42%)
16 227 (0·39%)
17 019 (0·40%)
0,00
0,00
Iperlipidemia
49 092 (27·08%)
1 069 312 (25·96%)
1 119 141 (26·11%)
0·03
0·02
Malattia delle arterie periferiche
1026 (0·57%)
22 075 (0·54%)
23 707 (0·55%)
0,00
0,00
Prescrizione di steroidi
2779 (1·53%)
58 152 (1·41%)
61 131 (1·43%)
0·01
0·01
I dati sono la media (SD) o n (%).
* Una differenza standardizzata inferiore a 0,10 è considerata un buon equilibrio.
† Latinx, asiatici, indiani d'America nativi hawaiani e pazienti di altre razze.
‡ L'indice di deprivazione dell'area è una misura dello svantaggio socioeconomico, con un intervallo di svantaggio da basso a alto compreso tra 0 e 100.
§ Dati raccolti entro 1 anno dall'iscrizione alla coorte.
¶ Case di riposo e centri di accoglienza assistita.
Per tutte le analisi, forniamo due misure di rischio: in primo luogo, abbiamo stimato gli HR aggiustati degli esiti del diabete incidente; e in secondo luogo, abbiamo stimato il carico in eccesso dalla differenza tra i tassi di eventi di incidente per 1000 persone a 12 mesi nel COVID-19 e nei gruppi di controllo. La valutazione del bilancio delle covariate dopo l'applicazione della ponderazione di probabilità inversa ha suggerito che le differenze medie standardizzate sono inferiori a 0,1 (indicando un buon equilibrio) per le covariate predefinite, le covariate ad alta dimensione selezionate dal nostro algoritmo e quelle non selezionate ( tabella e appendice p 3 ).
Rispetto al gruppo di controllo contemporaneo, i sopravvissuti a 30 giorni di COVID-19 hanno mostrato un rischio aumentato (HR 1·40, IC 95% 1·36–1·44) e un carico eccessivo (13·46, IC 95% 12·11 –14·84, per 1000 persone a 12 mesi) di diabete incidente; e un aumento del rischio (1·85, 1·78–1·92) e dell'eccesso di carico (12·35, 11·36–13·38) di uso accidentale di antiiperglicemici. Le analisi per stimare il rischio di un endpoint composito di diabete incidente o uso di antiiperglicemici hanno prodotto un HR di 1·46 (IC 95% 1·43–1·50) e un eccesso di carico di 18·03 (16·59–19·51 ) per 1000 persone a 12 mesi ( figura 1 e appendice pp 4, 12 ).
Figura 1 Rischi e oneri degli esiti del diabete post-acuto COVID-19 rispetto al gruppo di controllo contemporaneo
Le analisi dei sottogruppi hanno suggerito che il COVID-19 fosse associato a un aumento del rischio di esiti del diabete per età (≤65 anni e >65 anni), razza (bianchi e neri), sesso (maschio e femmina), categorie di BMI (da >18,5 a ≤25 kg/m2 , da >25 a ≤30 kg/m2 e >30 kg/m2 ) e quartili dell'indice di privazione dell'area. Abbiamo quindi esaminato le associazioni in base ai quartili del punteggio di rischio del diabete; i risultati hanno suggerito che il COVID-19 fosse associato a un aumento del rischio di diabete in tutti i quartili del punteggio di rischio, incluso il quartile del punteggio di rischio più basso ( appendice pp 13-14 ).
Abbiamo quindi esaminato ulteriormente i rischi e gli oneri del diabete incidente post-acuto, l'uso di antiiperglicemizzanti e l'esito composito per gravità della malattia durante la fase acuta dell'infezione (non ospedalizzato, ricoverato in ospedale e ricoverato in terapia intensiva); le caratteristiche demografiche e sanitarie di questi gruppi prima e dopo la ponderazione sono fornite nell'appendice (pp 15–18 ). La valutazione dell'equilibrio delle covariate dopo l'applicazione dei pesi ha suggerito che le covariate fossero ben bilanciate. Rispetto al gruppo di controllo contemporaneo, i rischi e gli oneri del post-acuto di diabete incidente, l'uso di antiiperglicemici e l'esito composito sono aumentati in base alla gravità dell'infezione acuta ( figura 2 e appendice p 19 )
Figura 2 Rischi e oneri degli esiti del diabete post-acuto COVID-19 in base alla gravità dell'infezione acuta rispetto al gruppo di controllo contemporaneo
Abbiamo esaminato le associazioni tra COVID-19 e diabete nelle analisi considerando un gruppo di controllo storico come categoria di riferimento. I risultati hanno suggerito che il COVID-19 fosse associato a un aumento del rischio di esiti del diabete nei confronti del COVID-19 rispetto al gruppo di controllo storico generale e in tutti i sottogruppi esaminati ( appendice pp 5–6, 20–22 ) ed erano coerenti con quelli che valutano il COVID-19 rispetto ai gruppi di controllo contemporanei.
Abbiamo quindi effettuato analisi per impostazione assistenziale della fase acuta dell'infezione da COVID-19 rispetto al gruppo di controllo storico. I risultati hanno suggerito che i rischi di esiti del diabete hanno mostrato un aumento graduale in base all'intensità delle cure durante la fase acuta dell'infezione ed erano coerenti con le analisi che hanno considerato il gruppo COVID-19 rispetto al gruppo di controllo contemporaneo ( appendice pp 7, 23–27 ).
Per ottenere una comprensione più profonda di chi è più a rischio di esiti di diabete post-acuto, abbiamo condotto analisi tra le persone sopravvissute ai primi 30 giorni di COVID-19 per identificare le caratteristiche degli individui che erano a più alto rischio di diabete incidente, uso di antiiperglicemici, e il risultato composito. Abbiamo riscontrato un aumento graduale dei rischi e degli oneri con l'aumento del punteggio del rischio di diabete nel quartile ( figura 3A ). Le persone di età superiore ai 65 anni presentavano rischi e oneri maggiori rispetto a quelle di età inferiore ai 65 anni. I partecipanti neri hanno mostrato rischi e oneri maggiori rispetto ai partecipanti bianchi. Quelli con malattie cardiovascolari, ipertensione, iperlipidemia o prediabete hanno anche mostrato rischi e oneri maggiori rispetto alle persone senza queste condizioni. Rispetto a quelli con un BMI >18,5 kg/m 2 a ≤25 kg/m 2 , c'è stato un aumento graduale dei rischi e degli oneri in quelli con BMI > 25 kg/m 2 e ≤30 kg/m 2 e/o in quelli con un BMI > 30 kg/m 2 ( figura 3B e appendice p 28 ).
Figura 3 Rischi di esiti del diabete post-acuto tra le persone con COVID-19
Per testare la robustezza dei nostri risultati, abbiamo applicato un approccio analitico alternativo in cui abbiamo utilizzato covariate predefinite basate sulla regressione logistica ponderata per probabilità inversa all'interno dei partecipanti con almeno 1 anno di follow-up. Il rischio e l'onere degli esiti del diabete erano coerenti con i risultati principali ( appendice p 29 ).
Tutte le analisi di sensibilità hanno prodotto risultati coerenti con le analisi primarie ( appendice p 30 ).
Per verificare se il nostro approccio riproducesse associazioni consolidate, abbiamo esaminato la morte come controllo di esito positivo; i risultati hanno suggerito che il COVID-19 fosse associato a un rischio di morte più elevato (HR 1·49, IC 95% 1·44–1·55; appendice p 31 ).
Abbiamo quindi testato l'associazione tra COVID-19 e i rischi dell'uso di apparecchi acustici e, indipendentemente, il rischio di acne come due controlli di esito negativo basati su ICD-10 in cui nessuna conoscenza precedente suggerisce un'associazione. I risultati non hanno suggerito alcuna associazione tra COVID-19 e il rischio dell'uso di apparecchi acustici o dell'acne. Abbiamo inoltre testato l'associazione tra COVID-19 e controlli di esito negativo basati su laboratorio, tra cui albumina sierica superiore a 5 g/dl, proteine totali superiori a 8,5 g/dl, potassio sierico superiore a 5,1 mmol/l , calcio sierico superiore a 10,5 mg/dl e lipoproteina ad alta densità inferiore a 40 mg/dl. I risultati non hanno suggerito alcuna associazione con nessuno dei controlli di laboratorio sugli esiti negativi ( appendice p 31 ).
Discussione
In questo studio che ha coinvolto partecipanti con COVID-19, controlli contemporanei e controlli storici, forniamo prove che suggeriscono che oltre i primi 30 giorni di infezione, i sopravvissuti a COVID-19 hanno mostrato maggiori rischi e oneri di diabete incidente e uso di antiiperglicemici. I rischi e gli oneri di tutti gli esiti sono stati significativi tra i non ospedalizzati e sono aumentati in modo graduale in base all'impostazione assistenziale della fase acuta dell'infezione. I rischi e gli oneri erano coerenti anche nei confronti rispetto a un gruppo di controllo storico. Complessivamente, i nostri risultati indicano che oltre la fase acuta di COVID-19, i sopravvissuti corrono un rischio maggiore di sviluppare diabete incidente e uso di antiiperglicemici; pertanto il diabete va considerato come una componente del poliedrico lungo COVID.
Le implicazioni delle nostre scoperte sono chiare. Nella fase post-acuta della malattia, il COVID-19 era significativamente associato ad un aumentato rischio di diabete incidente. Sebbene i rischi e gli oneri aumentassero in base alla gravità dell'infezione acuta (come indicato dall'ambiente di cura), erano evidenti e non banali tra le persone che non erano state ricoverate in ospedale per COVID-19: questo gruppo rappresenta la maggior parte delle persone con COVID-19. Ad esempio, l'eccesso di diabete tra i soggetti non ospedalizzati era di 8,28 per 1000 persone a 12 mesi. Dato il numero elevato e crescente di persone infette da COVID-19 (>450 milioni di persone a livello globale al 15 marzo 2022),
questi numeri assoluti potrebbero tradursi in sostanziali oneri complessivi a livello di popolazione e potrebbero mettere ulteriormente a dura prova i sistemi sanitari già sopraffatti. I governi e i sistemi sanitari di tutto il mondo dovrebbero essere preparati a schermare e gestire le sequele glicometaboliche di COVID-19. Sebbene la composizione ottimale delle cliniche COVID post-acuto non sia ancora chiara, le prove di questo rapporto hanno indicato che quelle dovrebbero includere l'attenzione e la cura per il diabete.
Il nostro approccio esamina i rischi e gli oneri del diabete rispetto a un gruppo di controllo contemporaneo esposto alle stesse forze contestuali della pandemia (ad es. fattori di stress economici, sociali e ambientali) e un gruppo di controllo storico di un'era pre-pandemica che rappresenta un linea di base non influenzata dalla pandemia. COVID-19 ha mostrato costantemente un aumento del rischio di diabete nei confronti rispetto ai gruppi di controllo sia contemporanei che storici, suggerendo una maggiore vulnerabilità al diabete tra le persone con COVID-19.
Le nostre analisi di sottogruppi suggeriscono che anche le persone con un basso rischio di diabete prima dell'esposizione a COVID-19 hanno mostrato un rischio maggiore rispetto ai controlli sia contemporanei che storici. Inoltre, le nostre analisi su chi è a rischio di diabete tra le persone con COVID-19 suggeriscono che la relazione tra COVID-19 e diabete ha mostrato un'associazione graduata in base al rischio basale di diabete suggerendo che il diabete potrebbe manifestarsi in persone a basso rischio (rispetto con i controlli) e COVID-19 potrebbe probabilmente amplificare i rischi di base e accelerare ulteriormente la manifestazione della malattia tra individui già ad alto rischio.
Gli studi sul legame tra COVID-19 e diabete sono generalmente limitati da un breve follow-up e la maggior parte studia i risultati negli individui ospedalizzati. Le prove nei bambini e nei giovani adulti sono contrastanti. Uno studio su due grandi database di oltre 2·5 milioni di bambini (di età <18 anni) ha suggerito che quelli con COVID-19 hanno mostrato un rischio più elevato di nuovo diabete rispetto a quelli senza COVID-19.
Un'analisi, che non è stata ancora sottoposta a revisione paritaria, di 1,8 milioni di persone di età inferiore ai 35 anni ha suggerito un aumento del rischio di diabete di tipo 1 entro, ma non oltre, i primi 30 giorni dopo l'infezione da SARS-CoV-2.
Il nostro studio fa luce su questo e fornisce prove di un aumento del rischio negli adulti sia tra gli individui non ospedalizzati che ricoverati in ospedale a 1 anno dopo la diagnosi di COVID-19; e che la maggior parte (>99%) delle diagnosi di diabete nella nostra coorte riguarda il diabete di tipo 2.
Il meccanismo o i meccanismi alla base dell'associazione tra COVID-19 e rischio di diabete non sono del tutto chiari. Diversi tipi di cellule del pancreas esprimono tre proteine (proteina del recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2, proteina dell'enzima TMPRSS2 e neuropilina 1) da cui dipende SARS-CoV-2 per il suo ingresso nelle cellule umane.
L'evidenza suggerisce che SARS-CoV-2 può infettare e replicarsi nelle cellule beta pancreatiche che producono insulina, risultando successivamente in una ridotta produzione e secrezione di insulina.
Tuttavia, le isole pancreatiche umane in-vitro infettate da SARS-CoV-2 mostrano modeste perturbazioni cellulari e risposte infiammatorie in gran parte non citopatiche, suggerendo che l'infezione diretta delle cellule pancreatiche è, da sola, improbabile che spieghi completamente il diabete di nuova insorgenza nelle persone con COVID-19.
Altre potenziali spiegazioni includono disfunzione autonomica, risposta immunitaria iperattivata o autoimmunità e infiammazione persistente di basso grado che porta all'insulino-resistenza.
È anche possibile che le persone con COVID-19 abbiano sperimentato in modo differenziale alcuni dei più ampi cambiamenti contestuali (sociali, economici, ambientali e altro) che hanno caratterizzato la pandemia e che potrebbero aver indirettamente contribuito a plasmare i risultati valutati in questo studio.
Ci sono diversi punti di forza di questo studio. Abbiamo sfruttato l'ampiezza e la profondità dei database sanitari elettronici del Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti per creare un'ampia coorte nazionale di veterani, senza una storia di diabete, per studiare l'associazione tra COVID-19 e rischi di esiti del diabete. Abbiamo testato l'associazione utilizzando due grandi controlli (controllo contemporaneo e controllo storico), un approccio che ha permesso di dedurre che le associazioni tra COVID-19 e rischi di diabete non sono legate ai più ampi cambiamenti temporali tra l'era pre-pandemica e quella pandemica , ma piuttosto correlato (possibilmente attraverso un percorso sia diretto che indiretto) all'esposizione al COVID-19 stesso. Il nostro approccio alla specifica delle covariate includeva 22 variabili predefinite selezionate sulla base di prove precedenti e 100 variabili selezionate algoritmicamente da domini di dati ad alta dimensione, inclusi codici diagnostici, record di prescrizione e risultati di test di laboratorio. Sono stati valutati diversi esiti di diabete incidenti nel continuum della scala di gravità, comprese le diagnosi di diabete e l'inizio della terapia antiiperglicemica. Abbiamo testato la robustezza del nostro approccio in analisi di sensibilità multiple e applicato con successo controlli di esito positivo e negativo. Abbiamo fornito stime dei rischi sia sulla scala del rapporto (HRs) che su quella assoluta (onere per 1000 persone a 12 mesi).
Questo studio ha diversi limiti. La composizione demografica della nostra coorte (composta principalmente da maschi bianchi) potrebbe limitare la generalizzabilità dei risultati. Sebbene abbiamo sfruttato l'ampiezza e la profondità dei vasti database sanitari elettronici per costruire le nostre coorti, richiesto criteri ben definiti per l'ingresso nella coorte e caratteristiche di salute definite sulla base di definizioni convalidate, non possiamo escludere errori di classificazione errata; in particolare, errata classificazione del tipo di diabete. Sebbene abbiamo aggiustato (attraverso la ponderazione della probabilità inversa) per un ampio insieme di covariate predefinite e 100 covariate ad alta dimensione selezionate algoritmicamente, non possiamo escludere completamente il confondimento residuo. Abbiamo richiesto un test COVID-19 positivo per l'iscrizione al gruppo COVID-19. Per il gruppo di controllo contemporaneo, è possibile che alcuni degli arruolati abbiano contratto la SARS-CoV-2 e non siano stati testati per questo, e se queste persone fossero presenti in gran numero all'interno del gruppo di controllo contemporaneo, ciò potrebbe aver distorto i risultati verso l'ipotesi nulla. Sebbene ci siamo presi cura di bilanciare i gruppi di esposizione al basale e abbiamo effettuato analisi che si adattassero all'uso delle risorse sanitarie durante il follow-up, non possiamo escludere la possibilità che alcuni dei casi fossero casi di diabete non diagnosticati che sono stati formalmente diagnosticati dopo COVID-19. Infine, poiché la pandemia continua (negli Stati Uniti e in diverse aree del mondo), con l'emergere di nuove varianti e con l'evoluzione delle strategie di trattamento per il COVID-19 acuto, è probabile che l'epidemiologia del COVID-19 post-acuto anche le sequele, incluso il diabete, probabilmente cambieranno nel tempo.
In conclusione, suggeriamo che nella fase post-acuta della malattia, le persone con COVID-19 presentano un aumento del rischio e del carico di diabete e un uso di antiiperglicemici. I rischi e gli oneri erano evidenti tra coloro che non erano ricoverati in ospedale durante la fase acuta dell'infezione e aumentavano in base alla gravità dell'infezione acuta come indicato dall'ambiente di cura (non ospedalizzato, ricoverato in ospedale e ricoverato in terapia intensiva). Nel loro insieme, le prove attuali suggeriscono che il diabete è un aspetto della multiforme sindrome da lunga COVID e che le strategie di cura post-acuta delle persone con COVID-19 dovrebbero includere l'identificazione e la gestione del diabete.
Contributori
ZA-A era responsabile della progettazione della ricerca e dello studio; supporto amministrativo, tecnico o materiale; e supervisione e tutoraggio. YX ha acquisito i dati e ha effettuato l'analisi statistica. YX e ZA-A erano responsabili dell'analisi e dell'interpretazione dei dati, della stesura del manoscritto e della revisione critica del manoscritto. Ogni autore ha contribuito con importanti contenuti intellettuali durante la stesura o la revisione del manoscritto e accetta la responsabilità per il lavoro complessivo assicurando che le domande relative all'accuratezza o all'integrità di qualsiasi parte del lavoro siano adeguatamente studiate e risolte. ZA-A si assume la responsabilità che questo studio sia stato riportato in modo onesto, accurato e trasparente; che non sono stati omessi aspetti importanti dello studio e che sono state spiegate eventuali discrepanze rispetto allo studio pianificato. Entrambi gli autori hanno avuto pieno accesso a tutti i dati ed entrambi hanno verificato l'accuratezza di tutti i dati sottostanti. Entrambi gli autori avevano la responsabilità finale per la decisione di presentare per la pubblicazione.
Condivisione dei dati
I dati che supportano i risultati di questo studio sono disponibili presso il Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti (VA), Office of Research and Development, VA Information Resource Center inviando un'e-mail a VIReC@va.gov .
Dichiarazione di interessi
YX e ZA-A dichiarano il sostegno del Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti per il lavoro presentato. YX dichiara sostegno all'American Society of Nephrology per il lavoro presentato. ZA-A riferisce di aver ricevuto commissioni di consulenza da Gilead Sciences e di aver ricevuto finanziamenti (non correlati a questo lavoro) da Tonix Pharmaceuticals. ZA-A è membro del consiglio di amministrazione della Veterans Research and Education Foundation di Saint Louis, editore associato del Journal of the American Society of Nephrology ed è membro di numerosi comitati editoriali.
Ringraziamenti
Questo studio ha utilizzato i dati della risorsa di dati condivisi VA COVID-19. Questa ricerca è stata finanziata dal Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti a ZA-A e dall'American Society of Nephrology a YX. Il contenuto di questo manoscritto non rappresenta il punto di vista del Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti o del governo degli Stati Uniti.
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