Di Robert W Malone, MD:"PIÙ CHE UN SEMPLICE BRUCIORE DI STOMACO: LA FAMOTIDINA TRATTA EFFICACEMENTE I PAZIENTI CON COVID-19?"
RW MALONE MD, LLC
La famotidina è un agonista inverso squisitamente specifico del recettore H2 dell'istamina umana. Questo agente viene somministrato principalmente come trattamento per la malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) e relativi disturbi dell'intestino anteriore attribuibili all'ipersecrezione acida. All'inizio dell'epidemia di COVID-19, diversi gruppi di ricerca che utilizzano algoritmi di docking computazionale (programmi per computer che prevedono le interazioni tra piccole molecole e proteine a livello atomico) hanno identificato la famotidina come un potenziale inibitore competitivo di entrambe le principali proteasi espresse dal nuovo coronavirus umano SARS -CoV-2. Questi gruppi hanno ipotizzato che questo farmaco (generico) straordinariamente sicuro, poco costoso e non brevettato potrebbe inibire direttamente la replicazione di SARS-CoV-2, fornendo benefici clinici ai pazienti COVID-19.1
] per riassunto). Molti dei sintomi clinici unici osservati durante la prima fase di COVID-19 sono coerenti con gli effetti noti del rilascio di istamina. Molto probabilmente, se la famotidina riduce la gravità di COVID-19, agisce tramite il suo antagonismo o agonismo inverso della segnalazione dell'istamina e l'attivazione di parte dell'arrestina [ 1 ]. Da allora sono stati condotti molteplici studi retrospettivi, serie di casi o rapporti cercando di chiarire se il trattamento con famotidina migliora i risultati clinici in pazienti ambulatoriali o in coorti di pazienti ricoverati di recente ricovero affetti da malattia COVID-19. In alcune analisi retrospettive, è stato riportato un beneficio significativo, mentre altre concludono nessun beneficio.In questo numero di Malattie e scienze dell'apparato digerente , i dott. Sun, Chen e colleghi riportano la prima rigorosa meta-analisi dei dati estratti da studi retrospettivi pubblicati e sottoposti a revisione paritaria disponibili fino al momento dell'analisi (ottobre 2020) [ 2 ]. I loro risultati stabiliscono chiaramente che la somministrazione di famotidina alle dosi standard di trattamento della GERD (20-40 mg/die) non fornisce un beneficio significativo nel ridurre il rischio di malattie gravi, morte e intubazione per i pazienti ospedalizzati con COVID-19. Sebbene non disponibile per Sun, Chen et al. al momento della loro analisi, uno studio retrospettivo indipendente condotto dal team Janssen/Johnson & Johnson dei dott. Shoaibi, Fortin et al. [ 3 ] ha ulteriormente confermato e ampliato questi risultati.
Le analisi retrospettive dei set di dati clinici sono uno degli strumenti più potenti disponibili per verificare rapidamente se i "successi" di riutilizzo dei farmaci hanno valore clinico. L'approccio dell'analisi retrospettiva è semplice e la logica è convincente: se è possibile identificare un candidato riproposto e il farmaco viene prescritto con una frequenza sufficiente (per un'altra indicazione come GERD) in pazienti affetti da una malattia (come COVID-19) , allora può essere utile un'analisi retrospettiva. Man mano che i dati clinici dei pazienti si accumulano, un numero sufficiente di casi esposti sia al candidato farmaco riproposto che alla malattia può supportare l'analisi della potenziale associazione. Tuttavia, questo approccio presuppone che il regime di dosaggio (tempo, percorso, e livello) per l'indicazione comune (GERD) rientra nella finestra terapeutica richiesta per la nuova indicazione clinica ipotizzata (COVID-19). Per illustrare, è irrealistico e ingenuo presumere che il regime di dosaggio per un'indicazione da banco sia lo stesso di una risposta iperinfiammatoria pericolosa per la vita a un nuovo agente patogeno infettivo poiché il dosaggio, la farmacocinetica e la farmacodistribuzione raccomandati per l'indicazione autorizzata potrebbe non essere allineata con quella richiesta per l'indicazione clinica riproposta.
Per evitare artefatti, l'analisi retrospettiva del punteggio di propensione richiede una conoscenza sufficiente delle variabili confondenti al fine di supportare la correzione e l'aggiustamento statistici. Ad esempio, nel caso di COVID-19 e pazienti con GERD, si potrebbe presumere che i pazienti che ricevono una terapia di prima linea con inibitori della pompa protonica (PPI) e che soffrono anche di COVID-19 possano fungere da valida popolazione di controllo per i pazienti che ricevono la seconda -line terapia GERD (famotidina). Tali ipotesi potrebbero non resistere alla prova del tempo, come nel caso del PPI [ 4 , 5 ], che ha quindi introdotto artefatti in almeno un'analisi retrospettiva pertinente [ 6]. Pertanto, la promessa e il potenziale valore delle analisi retrospettive per la valutazione dei candidati a farmaci riproposti devono essere considerati con cautela.
La storia di come la famotidina è diventata un candidato prioritario per il riutilizzo di farmaci per COVID-19 è iniziata con l'infezione da SARS-CoV-2 di un medico/scienziato che guidava uno dei team di docking computazionale focalizzati sulla proteasi simile alla papaina di SARS-CoV-2. Ciò è avvenuto durante una conferenza sulla scoperta di farmaci di Cambridge Mass subito dopo l'evento del super-diffusore Biogen (fine febbraio 2020). Dopo aver sviluppato la malattia da COVID-19, il ricercatore ha iniziato ad autosomministrarsi la famotidina, che il team aveva identificato come un candidato terapeutico all'inibitore del PLpro. La famotidina ha fornito miglioramenti quasi immediati nei sintomi di mancanza di respiro e "bruciore" polmonare. Lo sperimentatore ha autotitolato la somministrazione orale di 60 mg tre volte al giorno, ha interrotto il trattamento dopo sette giorni, ha manifestato sintomi rinnovati e quindi ha ripreso il trattamento per altri sette giorni. Il ricercatore e il team hanno lavorato a stretto contatto con il personale impiegato sia dal Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti che dall'HHS per identificare i candidati a farmaci riproposti per COVID-19 e hanno riferito i risultati ai funzionari del governo degli Stati Uniti all'interno di entrambe le agenzie. L'ufficio dell'assistente segretario per la preparazione e la risposta (BARDA) degli Stati Uniti per la salute e i servizi umani (HHS) ha deciso di finanziare uno studio clinico ospedaliero sulla famotidina come potenziale terapeutico per COVID-19. I piani originali per eseguire uno studio sul dosaggio per via endovenosa in pazienti appena ricoverati sono stati scartati quando il comitato di revisione istituzionale ha insistito per includere l'idrossiclorochina nei bracci di trattamento (NCT04370262). Dopo l'inizio dell'iscrizione, cambiamenti nello standard di cura, irregolarità nell'audit della Good Clinical Practice (GCP), e il mancato arruolamento di un numero adeguato di pazienti ha compromesso lo studio (ora indicato come completato); come probabile conseguenza, i risultati devono ancora essere riportati. Sfortunatamente, poiché altri studi clinici randomizzati sono stati rinviati in attesa dei risultati di questo studio finanziato dall'HHS, uno studio prospettico randomizzato con dose-range su singolo agente potrebbe non essere mai eseguito.
Un modesto rapporto di una serie di casi da uno studio ambulatoriale affiliato (NCT04389567) ha concluso che il sollievo sintomatico ottimale da COVID-19 richiedeva la somministrazione di famotidina a 60 mg PO tre volte al giorno, come inizialmente osservato. Livelli di dosaggio più elevati sono supportati anche da un esame dettagliato del meccanismo d'azione, della farmacologia e della farmacocinetica della famotidina come potenziale terapeutico per COVID-19 [ 1 ].
Al momento, né studi clinici prospettici randomizzati adeguatamente potenziati né studi retrospettivi hanno esaminato se la famotidina somministrata a 60 mg PO tre volte al giorno o più fornisca benefici clinici, ma questo livello di dosaggio o superiore ha comunque ottenuto un'accettazione informale in tutto il mondo a causa di risposte cliniche positive aneddotiche e indicazioni del medico praticante.
Dott. Sun, Chen e colleghi hanno stabilito che la dose standard di famotidina GERD di 20-40 mg PO al giorno non fornisce benefici clinici per la malattia COVID-19 nei pazienti ospedalizzati. Rimane irrisolto se livelli di dosaggio di famotidina più elevati previsti per mitigare gli effetti mediati dal recettore H2 dell'istamina durante l'infezione da SARS-CoV-2 possano fornire benefici clinici in popolazioni di pazienti simili. Sfortunatamente, poiché praticamente tutti i principali gruppi di ricerca che impiegano la famotidina nei protocolli di trattamento sono passati a strategie multi-agente [ 7 , 8 , 9 ], l'efficacia di base e l'efficacia della famotidina ad alte dosi come singolo agente per il trattamento di COVID-19 non potrebbero mai essere conosciuto.
Di Robert W Malone, MD
Pubblicato in: Scienze e malattie dell'apparato digerente (2021)
Cita questo articolo:
Malone, RW Più che un semplice bruciore di stomaco: la famotidina tratta efficacemente i pazienti con COVID-19?. Dig Dis Sci (2021). https://doi.org/10.1007/s10620-021-06875-w
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