PS: << Grazie allo Sputnik V a San Marino si sta svolgendo la campagna vaccinale più efficace dell'Europa: l'indice giornaliero dei contagi nel paese nell'ultima settimana dal 3 al 9 maggio ricalcolato per 1 milione di cittadini è stato 40 volte più basso rispetto alla media europea. I risultati della campagna vaccinale a San Marino si sono rivelati positivi già dopo soli due mesi dal suo inizio: la media giornaliera dei nuovi contagi è diminuita di 250 volte rispetto al picco di inizio aprile, dal 4 maggio nel paese non c'è stato più nessun altro contagio da coronavirus>>.
umberto marabese
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- Christoffer van Tulleken , professore associato onorario
Nell'agosto 2020 il presidente Vladimir Putin ha annunciato lo Sputnik V, un vaccino sviluppato dal Centro nazionale di epidemiologia e microbiologia Gamaleya russo. L'affermazione del presidente di aver superato "tutte le prove necessarie" 1 non sembrava essere supportata dalle informazioni sul certificato di registrazione in lingua russa, che diceva che solo 38 partecipanti avevano ricevuto il vaccino. 2
Le risposte internazionali andavano dalla preoccupazione alla derisione. Concedendo l'approvazione a un vaccino prima che fossero disponibili i risultati di ampi studi randomizzati di fase III, il governo russo sembrava correre due enormi rischi. Il primo era il rischio di danni diretti a un gran numero di persone. I cattivi vaccini non solo non riescono a proteggere, ma potrebbero avere gravi effetti avversi, incluso il rendere la successiva infezione più pericolosa attraverso il miglioramento della malattia associata agli anticorpi, un fenomeno precedentemente osservato con i coronavirus SARS e MERS. In secondo luogo, se le persone venissero danneggiate, la fiducia del pubblico nel programma di vaccinazione e gli investimenti futuri nello sviluppo e nell'adozione del vaccino covid-19 potrebbero essere messi a repentaglio. La fiducia nei vaccini è facilmente contusa e si riprende lentamente.
Nel settembre 2020, sono stati pubblicati su Lancet i primi dati Sputnik V sottoposti a revisione paritaria : due studi in aperto non randomizzati, ciascuno di 38 persone. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi e il vaccino sembrava indurre robuste risposte immunitarie nei partecipanti. 4
Preoccupazioni sui dati degli studi di fase I e II
Enrico Bucci è stato uno dei primi a individuare le incongruenze in questo articolo. Bucci gestisce una società italiana per l'integrità della ricerca e solo tre giorni dopo la pubblicazione ha pubblicato una lettera aperta in cui esprimeva preoccupazione per il fatto che i partecipanti sembravano avere valori identici per variabili diverse. 5 Ha anche notato modelli ripetuti identici di punti dati in gruppi separati di partecipanti.
Questi risultati sembravano importanti, quindi ho firmato la lettera aperta di Bucci, con più di altri 40 scienziati. Poi, con altri 15, abbiamo scritto una lettera, pubblicata da Lancet , chiedendo l'accesso ai dati da cui sono stati generati i dati. 6
Il team Sputnik ha risposto, dicendo che i modelli nei dati erano "coincidenze associate alla discrezione dei dati, nonché con il piccolo numero di partecipanti ai gruppi" e ha confermato che i dati dei singoli partecipanti sarebbero stati resi disponibili su richiesta al l'autore principale della lettera e che "dopo l'approvazione di una proposta, i dati possono essere condivisi tramite una piattaforma online sicura". 7
Inizialmente, questo era rassicurante. The Lancet è entusiasta degli open data. Il suo sito web dice: "Prevediamo una comunità di ricerca globale in cui la condivisione di dati non identificati diventi la norma" e un editoriale di settembre 2020 ha affermato che "gli autori devono sforzarsi di convalidare le loro conclusioni con dati accessibili ai lettori, essere riprodotto. Le riviste Lancet continueranno a ritenere gli autori e gli editori responsabili dei dati pubblicati nelle nostre pagine e incoraggiamo i nostri lettori a fare lo stesso ". 8
Ma, nonostante queste affermazioni, né il Lancet né il team di Sputnik hanno fornito né i dati da cui sono state generate le cifre né i dati dei singoli pazienti. The Lancet ha rifiutato di rispondere in modo specifico alle domande sul fatto che avrebbero mantenuto l'accordo sulla condivisione dei dati o se avessero addirittura richiesto più dati dal team Sputnik. Ha pubblicato una breve correzione che modificava il documento senza spiegazioni 9 , che sembrava essere in risposta alle lettere ma non vi faceva alcun riferimento.
Preoccupazioni sui dati di Fase III
Dopo una raffica di storie, l'interesse della stampa per le preoccupazioni relative allo Sputnik V è diminuito fino alla pubblicazione di un rapporto provvisorio sullo studio di fase III il 2 febbraio 2021, sempre su Lancet . 10
Il documento ha riportato un'efficacia di oltre il 90% in 14.964 adulti vaccinati ed è stato seguito da editoriali favorevoli nella rivista. Uno ha annunciato: "Il candidato al vaccino Sputnik V covid-19 sembra sicuro ed efficace" e ha detto che "un altro vaccino può ora unirsi alla lotta". 11 Un secondo editoriale ha applaudito la Russia "per i loro sforzi nel rendere il loro vaccino disponibile e accessibile ai paesi di tutto il mondo". 12
Ma ancora una volta, il documento è stato seguito da una lettera aperta di preoccupazione di Bucci, che ha richiamato l'attenzione su un gran numero di piccoli errori che non ci si aspetterebbe in uno studio di tale importanza. 13 Su un diagramma di Kaplan-Meier, ad esempio, centinaia di persone i cui dati erano disponibili al giorno 20 non sono state incluse nell'analisi del giorno 10. In un'altra tabella di dati nell'appendice, i numeri non si sommano al totale riportato . Successivamente, in una risposta online a The BMJ , Bucci e un gruppo di autori internazionali hanno sottolineato l'improbabile coerenza dei valori di efficacia del vaccino riportati nelle analisi ad interim. 14
Bucci non era solo. Vasiliy Vlassov, professore presso la National Research University Higher School of Economics di San Pietroburgo, ha anche scritto una lettera aperta facendo riferimento alla breve correzione del documento precedente da parte di Lancet , che, ha detto, "ha esacerbato la sfiducia". 15 Ha sottolineato che, a differenza dei vaccini autorizzati da un'importante autorità di regolamentazione, il team Sputnik è stato l'unico ad essere l'unico grande sviluppatore di vaccini a non rilasciare il suo protocollo di prova completo.
The Lancet ha successivamente emesso una correzione per lo studio di fase III, modificando nuovamente alcune delle anomalie. 16 L'impressione generale è quella di una revisione paritaria inadeguata e di processi editoriali che non sono riusciti a rilevare quelli che sembrano essere errori evidenti nel riportare i risultati di questa ricerca di alto profilo.
The Lancet come cheerleader
Questi errori evidenti e gli editoriali acriticamente brillanti sarebbero già abbastanza preoccupanti in circostanze normali. Ma sono particolarmente preoccupanti dato che, al momento della pubblicazione della sperimentazione di fase III, nessuna delle principali autorità di regolamentazione aveva nemmeno ricevuto una domanda di commercializzazione. In confronto, ogni altro vaccino covid-19 con uno studio di fase III pubblicato su una rivista ad alto impatto era già stato presentato o autorizzato da un'importante autorità di regolamentazione. L'Agenzia europea per i medicinali ha iniziato a esaminare la domanda del team Sputnik solo il 4 marzo, un mese dopo la pubblicazione di Lancet .
Nel frattempo, le pubblicazioni su Lancet vengono utilizzate con grande efficacia dal team di marketing di Sputnik V e dal suo principale investitore, Russian Direct Investment Fund. Il documento Lancet è stato citato nei popolari feed Twitter 17 e Instagram di Sputnik , in ogni comunicato stampa, 18 e in più interviste. 19 Il sito web del vaccino afferma: "I risultati di efficacia e sicurezza di Sputnik V sono convalidati da dati revisionati a livello internazionale pubblicati su Lancet " ( https://sputnikvaccine.com/ ).
E il giornale Lancet sembra aver dato fiducia ad altri paesi. Prima della pubblicazione dello studio di fase III, 16 paesi avevano autorizzato l'uso di Sputnik V, ora più di 40 lo hanno autorizzato. 18 Sono state ordinate centinaia di milioni di dosi e, secondo il team Sputnik, sono state somministrate milioni di dosi. 20
La maggior parte dei 40 paesi che utilizzano il vaccino prima dell'autorizzazione dell'EMA sono paesi a basso e medio reddito senza regolatori indipendenti e dotati di risorse adeguate. Comprensibilmente, a causa della disperata carenza globale di vaccini approvati da un importante regolatore, potrebbero non aver avuto altra scelta che fare affidamento sul controllo della scienza da parte di Lancet . Ma nonostante la sua reputazione internazionale, il processo di peer review di Lancet è adeguato a questo?
Revisione tra pari della pandemia
I medici e i ricercatori sono addestrati a fidarsi del potere della revisione tra pari. Tale fede era in mostra quando Pfizer ha rilasciato i risultati del processo ad interim in un comunicato stampa, prima della pubblicazione sulla rivista.
Richard Horton, redattore capo di Lancet, ha espresso la stessa opinione: “Sul vaccino Pfizer covid-19: pubblicare i risultati provvisori tramite un comunicato stampa non è né una buona pratica scientifica né aiuta a costruire la fiducia del pubblico nei vaccini. Un annuncio dovrebbe arrivare con la pubblicazione completa di un documento di ricerca sottoposto a revisione paritaria in una rivista scientifica ". 21
La dichiarazione di Horton indica un malinteso delle ragioni per cui comunicano importanti risultati alla stampa - le aziende di tutto il mondo sono legalmente obbligate a divulgare senza indugio nuovi importanti sviluppi agli investitori - così come una fiducia mal riposta nella revisione tra pari delle riviste. Ci si potrebbe aspettare che The Lancet eserciti una maggiore cautela quando si tratta di articoli su covid-19 o vaccini.
Nell'estate del 2020 sia il Lancet che il New England Journal of Medicine hanno pubblicato, e poi ritrattato, importanti studi covid-19 basati su un set di dati fraudolento. E il Lancet ha commesso un errore simile su un documento del 1998 che collega il vaccino MMR all'autismo, che è rimasto in letteratura per 12 anni e ha contribuito alla rinascita del morbillo in tutto il mondo.
Non sorprende l'incapacità ampiamente riconosciuta della revisione tra pari di riviste tradizionali di rilevare errori e frodi. 22 Dopo che un manoscritto è stato selezionato per la revisione esterna al di là del team editoriale, sarà tipicamente visto da due o tre revisori e uno statistico. I tempi di consegna potrebbero essere rapidi ei revisori sono quasi sempre non pagati e, essendo esperti internazionali, impegnati. Di solito si dedicano alcune ore alla revisione di un documento e, occasionalmente, i documenti pubblicati vengono inseriti in corde per ulteriori controlli. In riviste dotate di risorse adeguate, un'ulteriore revisione interna e un editing dettagliato saranno effettuati prima dell'accettazione e della pubblicazione, ma il rilevamento rapido di scoperte di attualità e importanti potrebbe significare che gli angoli vengono tagliati. Dopo la ritrattazione nell'estate 2020, Horton ha parlato con il New Yorkersullo stress dell'editoria durante la pandemia. "Non credo che abbiamo avuto la capacità di affrontarlo facilmente [l'aumento delle richieste], e questo ha messo a dura prova tutti noi", ha detto Horton. "Inevitabilmente, in momenti come quello, diventi molto, molto ansioso per gli errori."
È probabile che gli editori ei revisori paritetici del documento Sputnik V abbiano avuto solo le 20 pagine circa di documenti PDF che alla fine sono stati pubblicati. Il sito web di The Lancet chiarisce che, come molte riviste, non ha accesso a "dati grezzi relativi a studi di ricerca". 23
Tali limitazioni influenzano la fiducia nelle pubblicazioni di riviste in generale, ma sono più preoccupanti quando i dati pubblicati su importanti interventi di salute pubblica, come i vaccini, non sono stati ancora esaminati da un regolatore rigoroso.
Il processo di regolamentazione
Il processo di regolamentazione ha i suoi difetti e criticità. 24 25 26 È fondamentalmente simile alla revisione tra pari nel suo scopo - esaminare un contributo ricevuto - ma la portata e la scala sono ordini di grandezza più grandi.
Nella maggior parte delle riviste, la revisione tra pari viene effettuata nell'arco di poche ore, da due o tre esperti anonimi e non retribuiti, senza interessi dichiarati pubblicamente e senza accesso ai dati sottostanti. Al contrario, l'EMA e altri importanti regolatori utilizzano in genere team nominati di esperti interni ed esterni, tutti con interessi e competenze dichiarati in diversi aspetti critici di un nuovo prodotto. Il regolatore ha inoltre accesso illimitato a tutti i dati non clinici, clinici e di produzione. Spesso controllano lo sponsor e ispezionano i siti di ricerca e produzione. Se scelgono di esercitarlo, hanno il potere di esaminare le cartelle dei singoli pazienti per verificare i dati.
La domanda di autorizzazione normativa non è semplicemente una vasta discarica di dati. È un processo orchestrato e collaborativo, disciplinato da centinaia di pagine di leggi e linee guida. In genere, le riunioni iniziano prima di una presentazione e gli sviluppatori di farmaci possono quindi ricevere una guida formale su ogni aspetto della progettazione dello studio.
In termini di trasparenza, l'EMA ha pubblicato rapporti di valutazione pubblica per i vaccini covid-19 che ha autorizzato. Si tratta di oltre 150 pagine e descrivono in dettaglio la logica che porta all'autorizzazione. Includono obblighi legali per lo sponsor per risolvere eventuali discrepanze nei dati. Inoltre, l'EMA ha pubblicato migliaia di pagine di dati dagli invii.
Rispetto a questo processo ampio e ben documentato, la pubblicazione sottoposta a revisione paritaria, anche in una pubblicazione di grande reputazione come Lancet , è una barra relativamente bassa da cancellare. Tuttavia, dallo straordinario annuncio iniziale, tutto ciò che riguarda Sputnik V è sembrato degno di un esame approfondito da parte di un giornale.
Il vaccino è stato sviluppato presso un'istituzione in un paese senza una significativa esperienza di sviluppo del vaccino ed è stato intensamente commercializzato senza essere stato sottoposto per autorizzazione a un importante regolatore. Queste cose da sole potrebbero aver sollevato la necessità di un'eccezionale cautela nella pubblicazione dei risultati di una sperimentazione su un vaccino di fase III. Tuttavia il Lancet ha scelto di accompagnare la pubblicazione con editoriali favorevoli che non menzionavano la necessità di un controllo normativo. Dopo la pubblicazione, sono state sollevate preoccupazioni credibili sui dati e Lancet non è stata in grado di far rispettare gli impegni di condivisione dei dati assunti dagli autori.
Non è chiaro esattamente quando l'EMA esprimerà il suo giudizio su Sputnik V, soprattutto considerando le preoccupazioni sui problemi di coagulazione che sono emersi da allora con i vaccini che utilizzano piattaforme vettoriali di adenovirus simili. Se sarà autorizzato, lo Sputnik V darà una spinta alla salute globale, un'idea che Lancet , sotto Richard Horton, ha sostenuto con un approccio radicale. Forse la loro iniziale approvazione dello Sputnik è coerente con questo, ma, proprio come questo episodio solleva interrogativi sull'impegno di Lancet per gli open data, solleva anche interrogativi sulla profondità degli altri impegni che essi pongono sotto la bandiera "la migliore per una vita migliore. "
Se Sputnik non è autorizzato, emergeranno domande molto più serie, sul danno evitabile causato dall'eccessiva fiducia nella revisione tra pari delle riviste e sul danno di più vasta portata alla fragile fiducia del pubblico in altri vaccini che sono veramente sicuri ed efficaci.
Risposta da The Lancet
Prima della pubblicazione, il BMJ ha fornito a Lancet un elenco di accuse contenute in questo articolo in merito alla pubblicazione da parte di Lancet dei processi Sputnik V. Abbiamo ricevuto la seguente risposta da Emily Head, responsabile delle relazioni con i media:
“Questa ricerca è stata sottoposta a peer review indipendente da esperti internazionali su covid-19 e vaccini, compreso un revisore statistico. Nelle riviste Lancet , i nostri redattori trattano la comunicazione con gli autori come riservata e i dettagli della revisione tra pari, comprese le date e i commenti sulla revisione tra pari, non vengono condivisi pubblicamente.
Tutte le informazioni disponibili pubblicamente per gli articoli di Lancet sono pubblicate con l'articolo, nelle sezioni Materiali supplementari o Articoli collegati sulla pagina web dell'articolo. Inoltre, le spiegazioni di eventuali errori che sono stati corretti all'interno di un articolo sono fornite nell'avviso del Department of Error.
Le nostre norme sulla revisione tra pari, l'accesso ai dati e le correzioni sono disponibili qui: https://www.thelancet.com/publishing-excellence ".
Biografia
Christoffer van Tulleken è un medico infezione presso l'University College London Hospital e professore associato onorario presso l'UCL nella divisione di infezione e immunità. Lavora anche come emittente televisiva che copre la scienza e la salute per bambini e adulti sulla BBC (incluso il doppio vincitore del Bafta Operation Ouch). Gran parte del suo lavoro accademico e radiotelevisivo si concentra sui conflitti di interesse e sull'integrità della ricerca.
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